Ilmuan Menemukan Cara Mematikan Rasa Lapar

Para ilmuwan telah mengidentifikasi cara baru di mana otak memberi sinyal rasa kenyang setelah makan. Temuan ini menawarkan target baru untuk terapi yang secara dramatis dapat mengekang makan berlebihan.

Menurut sebuah studi baru, rasa lapar yang konstan menyebabkan gangguan sinyal di otak kecil, wilayah otak yang juga bertanggung jawab untuk kontrol motorik dan pembelajaran. Sebuah tim peneliti internasional yang mencakup 12 institusi, dipimpin oleh J. Nicholas Betley, asisten profesor biologi di School of Arts & Sciences, dan Albert I. Chen, seorang profesor di Scintillion Institute, di San Diego, menggunakan petunjuk dari pasien Prader Willi untuk memandu penyelidikan pada tikus yang menemukan subset neuron serebelar yang memberi sinyal kenyang setelah makan.

Ketika para peneliti mengaktifkan neuron ini, efeknya sangat besar, kata Betley. Tikus uji itu makan sesering tikus biasa, tetapi masing-masing makanan mereka 50-75% lebih kecil.

Penemuna tersebut sangat mengejutkan para peneliti yang awalnya dianggap sebagai sebuah kesalahan, Betley mendorong Aloysius Low, seorang peneliti pascadoktoral di labnya dan penulis pertama studi tersebut, untuk melakukan sejumlah eksperimen lain untuk memastikan efek nyata. Dan pembuktian Selama hampir satu tahun, membuat mereka yakin.

Pekerjaan tersebut, yang diterbitkan dalam jurnal Nature, menunjukkan bahwa neuron di anterior deep cerebellar nuclei (aDCN) terlibat dalam membantu hewan mengatur ukuran makanan mereka.

Sejak awal, laboratorium Betley telah mengungkap berbagai sirkuit saraf yang berkaitan dengan bagaimana otak mengatur asupan makanan. Pekerjaan itu serta penelitian lain telah melibatkan area otak belakang dan hipotalamus dalam kontrol ini. “Tapi kita juga tahu bahwa obat yang menargetkan hipotalamus dan otak belakang bukanlah terapi obesitas yang benar-benar baik,” kata Betley.

Dengan kolaborator yang mempelajari otak kecil manusia, Roscoe Brady dari Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston dan Mark Halko dari Rumah Sakit McLean di Belmont, Massachusetts, Betley dan Chen membahas kemungkinan bahwa otak kecil dapat berperan dalam menekan rasa lapar. Keduanya menghubungi Laura Holsen dari Boston’s Brigham and Women’s Hospital, yang memiliki kumpulan data langka yang berisi pemindaian MRI fungsional, cara untuk melacak aliran darah di otak dari pasien Prader Willi. Holsen telah menggunakan data untuk mengejar pertanyaan lain yang terkait dengan sirkuit saraf gangguan, tetapi para peneliti melihat perbedaan bagaimana otak pasien ini merespons makanan dibandingkan dengan kelompok yang tidak terpengaruh.

Preder Willi adalah Kelainan genetik yang menyebabkan obesitas, cacat intelektual, dan tubuh pendek yang biasanya disebabkan oleh hilangnya bagian kromosom 15 yang diturunkan oleh ayah.

Eksperimen Tikus

Beralih ke tikus, analisis transkriptomik sel tunggal mengkonfirmasi bahwa sebagian kecil neuron glutamatergik di aDCN adalah yang diaktifkan saat makan. Mengaktifkan hanya neuron aDCN ini menyebabkan hewan secara dramatis membatasi ukuran makanan mereka, apakah mereka telah kehilangan makanan atau diberi makanan sebanyak yang mereka inginkan sebelumnya?. Ketika para peneliti melakukan kebalikannya, menghambat neuron yang sama, tikus makan makanan yang lebih besar dari biasanya. Sementara mengurangi asupan makanan seringkali dapat menyebabkan manusia dan hewan untuk mengimbangi dengan makan lebih banyak makanan kemudian, hewan yang dirangsang aDCN tidak melakukannya, dan ukuran aktivitas metabolisme tetap stabil.

Satu petunjuk datang dari fakta bahwa ketika tikus dengan neuron aDCN yang diaktifkan diberi makanan yang kurang padat kalori daripada diet normalnya, mereka makan lebih banyak dari biasanya untuk mendapatkan jumlah kalori yang sama. “Itu memberi tahu kami bahwa hewan ini menghitung jumlah kalori yang masuk dan berhenti ketika dianggap sudah cukup,” kata Betley.

Menekankan pada subset neuron aDCN yang terbukti diaktifkan dengan memberi makan, tim peneliti menggali lebih dalam peran neuron dalam mengatur rasa lapar dan kenyang. Pada hewan lapar, neuron ini menyala dengan cepat dan kuat saat diberi makanan, dan tetap tenang pada hewan pada biasnya.

Hubungan aDCN dan Hipotalamus
Dalam serangkaian penyelidikan terakhir, para peneliti berusaha memahami bagaimana aktivitas aDCN cocok dengan apa yang sudah diketahui tentang sirkuit rasa lapar dan kenyang di otak. Laboratorium Betley sebelumnya telah mempelajari sekelompok neuron di hipotalamus, yang disebut neuron AgRP, yang diaktifkan ketika hewan mengalami defisit kalori dan bertanggung jawab untuk mendorong peningkatan makan. Ketika tim mengaktifkan neuron ini pada saat yang sama dengan neuron aDCN, tikus masih mengalami pengurangan dramatis dalam asupan makanan, menunjukkan bahwa otak kecil memberi sinyal dalam jalur independen hipotalamus.

Hubungan Dopamin dengan aDCN
Perilaku makan juga dapat didorong oleh hadiah dan kesenangan makan, peneliti melihat apakah pensinyalan dopamin di striatrum ventral otak dipengaruhi oleh aktivasi aDCN. Mereka menemukan bahwa ketika neuron aDCN yang terkait dengan pengurangan makan diaktifkan, dopamin membanjiri striatum ventral. Ini membingungkan, karena peningkatan pensinyalan dopamin umumnya mendorong hewan untuk mencari lebih banyak hadiah.

Untuk lebih memahami hubungan antara pensinyalan dopamin dan aktivitas aDCN, para peneliti mengaktifkan neuron aDCN tikus selama satu jam sebelum memberi mereka makan. Sementara tikus biasanya memiliki lonjakan kadar dopamin setelah diberi makanan, namun tikus yang diaktifkan aDCN mengalami peningkatan dopamin yang sangat terhambat.

Semua orang percaya bahwa ketika Anda menghilangkan dopamin, hewan itu akan makan lebih sedikit,” kata Betley. “Mungkin ada prinsip Goldilocks, pastikan Anda makan cukup.” Terlalu banyak dopamin menghalangi lonjakan dopamin berikutnya, yang pada akhirnya mengubah perilaku, katanya.

Temuan ini dapat memandu strategi terapeutik untuk pasien sindrom Prader Willi dari makan, membantu mengelola rasa lapar mereka yang tak terkendali. Pekerjaan selanjutnya, Betley dan rekan bertujuan untuk terus mengisi rincian tentang kontrol regulasi kelaparan, berkontribusi pada gambaran keseluruhan yang lebih lengkap tentang bagaimana rasa lapar dan kenyang diatur di otak.

Studi ini didukung sebagian oleh National Science Foundation (Grant 1845298), National Institutes of Health, Searle Scholars Program, Pew Charitable Trust, McKnight Foundation, Klingenstein Simons Fellowship Award, American Heart Association, American Diabetes Association, Whitehall Foundation, Program Ilmu Saraf Warwick-NTU, dan Kementerian Pendidikan Singapura.

Jurnal Referensi:

• Aloysius Y. T. Low, Nitsan Goldstein, Jessica R. Gaunt, Norliyana Zainolabidin, Alaric K. K. Yip, Kuei-Pin Huang, Jamie R. E. Carty, Ju Y. Choi, Alekso M. Miller, Clara Lenherr, Nicholas Baltar, Eiman Azim, October M. Sessions, Helen S. T. Ho, Toh Hean Ch’ng, Laura E. Martin, Mark A. Halko, Roscoe O. Brady, Amanda S. Bruce, Laura M. Holsen, Amber L. Alhadeff, Albert I. Chen, J. Nicholas Betley. 2021. Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-04143-5