Bagaimana Mikrobioma Usus dapat Mempengaruhi Fungsi Otak dan Suasana Hati?

Beberapa dekade penelitian telah menunjukkan bahwa komunitas bakteri yang menghuni usus hewan (mikrobioma) mempengaruhi sistem kekebalan dan metabolisme; kemudian penelitian beberapa tahun terakhir telah menghubungkan mikrobioma dengan fungsi otak dan suasana hati. Sederhananya, Orang dengan kondisi neurologis tertentu memiliki komunitas bakteri usus yang berbeda. Lebih lanjut, penelitian pada tikus telah menunjukkan bahwa memanipulasi komunitas ini dapat mengubah keadaan perkembangan saraf dan neurodegeneratif, baik memperbaiki atau memperburuk gejala.

Penelitian ini dilakukaan di laboraturium Sarkis Mazmanian, Luis B. dan Nelly Soux Profesor Mikrobiologi dan anggota fakultas yang berafiliasi dengan Institut Ilmu Saraf Tianqiao dan Chrissy Chen di Caltech. Makalah studi tersebut terbit pada 14 Februari 2022 di jurnal Nature.

“Kami tertarik untuk mencoba memahami pesan molekuler yang terjadi antara usus dan otak, dan bagaimana sinyal ini dapat menyebabkan perubahan perilaku.” kata Brittany Needham, penulis pertama studi baru dan postdoctoral yang merupakan sarjana di lab Mazmanian.

Studi ini berfokus pada metabolit atau senyawa yang dihasilkan bakteri (produk sampingan dari mikroba) yang disebut 4-etilfenil sulfat, atau 4EPS. Awalnya diproduksi oleh mikroba di usus, 4EPS kemudian diserap ke dalam aliran darah dan beredar ke seluruh tubuh baik pada manusia maupun tikus. Pada 2013, lab Mazmanian menunjukkan bahwa molekul khusus ini hadir pada tingkat yang lebih tinggi pada tikus dengan perkembangan neurologis yang berubah, khususnya, model tikus autisme dan skizofrenia. Meskipun aspek lain dari mikrobioma yang diubah berbeda dari mikrobioma yang sehat, tingkat 4EPS sejauh ini adalah yang paling berbeda. Selain itu, dalam layar sampel darah manusia dari 231 individu, tingkat 4EPS sekitar tujuh kali lebih tinggi pada anak-anak dengan spektrum autisme dibandingkan pada anak-anak neurotipikal.

Dalam pekerjaan ini, tim berfokus pada efek 4EPS pada model kecemasan tikus. Sementara gangguan kecemasan pada manusia sangat kompleks, model hewan menyediakan cara untuk mempelajari perubahan yang tepat di otak dan tubuh yang mengarah pada perilaku cemas. “Kecemasan” pada tikus diukur dengan kesediaan mereka untuk menjelajahi atau bersembunyi di ruang baru serta waktu yang dihabiskan di lingkungan yang berisiko. Tikus yang berani akan menjelajahi ruang baru, mengendus-endus, tetapi tikus yang cemas akan bersembunyi, seolah-olah menghadapi pemangsa, alih-alih menjelajah.

Studi ini membandingkan dua kelompok tikus laboratorium: satu kelompok disetting dengan sepasang bakteri yang direkayasa secara genetik untuk menghasilkan 4EPS; kelompok kontrol mencit dikolonisasi dengan bakteri yang identik kecuali tidak memiliki kemampuan untuk menghasilkan 4EPS. Kemudian, tikus-tikus itu diperkenalkan ke arena baru, dan para peneliti mengukur perilaku masing-masing tikus.

Tikus dengan 4EPS menghabiskan lebih sedikit waktu menjelajahi daerah baru dan lebih banyak waktu bersembunyi dibandingkan dengan tikus non-4EPS, menunjukkan tingkat kecemasan yang lebih tinggi. Pemindaian otak tikus 4EPS juga menunjukkan bahwa beberapa daerah otak yang terkait dengan ketakutan dan kecemasan lebih aktif di samping perubahan keseluruhan dalam aktivitas otak dan konektivitas fungsional.

Melihat lebih dekat pada sel-sel otak di dalam daerah yang berubah ini, tim menemukan bahwa sel-sel tertentu yang disebut oligodendrosit telah diubah. Sel-sel ini penting karena mereka menghasilkan protein yang disebut mielin, yang bertindak sebagai lapisan pelindung di sekitar neuron dan serabut saraf yang disebut akson, seperti isolasi di sekitar kabel listrik. Tim menemukan bahwa dengan adanya 4EPS, oligodendrosit kurang matang dan akibatnya menghasilkan lebih sedikit mielin, yang mengarah ke isolasi yang lebih tipis di sekitar akson.

Namun, ketika tikus 4EPS diobati dengan obat yang diketahui meningkatkan produksi mielin dalam oligodendrosit, obat tersebut mampu mengatasi efek negatif 4EPS tikus mendapatkan kembali produksi mielin normal, dan perilaku cemas berkurang.

Dalam studi terkait yang muncul secara bersamaan di jurnal Nature Medicine, Needham menunjukkan bahwa mengobati tikus dengan obat oral untuk menyerap dan menghilangkan 4EPS dari sistem mereka menyebabkan pengurangan perilaku cemas. Hasil ini memungkinkan studi klinis kecil yang juga memberi manusia obat dalam uji coba label terbuka (tanpa plasebo atau kelompok kontrol). Mengasingkan 4EPS dalam usus manusia menyebabkan penurunan kadar 4EPS dalam darah dan urin, dan banyak dari 26 peserta penelitian menunjukkan penurunan tingkat kecemasan secara keseluruhan.

“Ini adalah penemuan konsep yang menarik bahwa metabolit mikroba tertentu mengubah aktivitas sel-sel otak dan perilaku kompleks pada tikus, tetapi bagaimana hal ini terjadi masih belum diketahui,” kata Mazmanian. Apa yang kami tunjukkan di sini pada prinsipnya serupa tetapi dengan penemuan bahwa molekul neuroaktif berasal dari mikroba. Saya percaya pekerjaan ini memiliki implikasi untuk kecemasan manusia atau kondisi suasana hati lainnya.”

Langkah selanjutnya untuk pekerjaan ini adalah memeriksa mekanisme bagaimana 4EPS memengaruhi oligodendrosit, protein mana yang mungkin berinteraksi dengannya, apakah 4EPS memengaruhi perubahan secara langsung di otak, atau jika memengaruhi bagian lain dari tubuh dan efeknya adalah membuat jalan mereka ke otak. Selain itu, penting untuk menunjukkan bahwa data pada manusia memiliki efek dalam uji klinis yang dikendalikan dan didukung dengan baik, yang sekarang sedang berlangsung.

Penelitian ini didanai oleh Pusat Interaksi Mikroba Lingkungan, National Science Foundation, Human Frontier Science Program, National Institutes of Health, Ministry of Science and Technology di Taiwan, Heritage Medical Research Institute, dan Lynda and Blaine Fetter. Sarkis Mazmanian adalah salah satu pendiri Axial Therapeutics, yang melakukan uji klinis.

Referensi Jurnal:

• Brittany D. Needham, Masanori Funabashi, Zhuo Wang, Joseph C. Boktor, Mark D. Adame, Jillian Haney, Wei-Li Wu, Mark S. Ladinsky, Son-Jong Hwang, Yumei Guo, Claire Rabut, Qiyun Zhu, Jessica A Griffiths, Rob Knight, Mikhail G. Shapiro, Daniel H. Geschwind, Daniel P. Holschneider, Pamela J. Bjorkman, Michael A. Fischbach, Sarkis K. Mazmanian. 2022. A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature, 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-04396-8