Kelebihan Berat Badan (Obesitas) Melemahkan Sel Imunitas Melawan Kanker

Sebuah penelitian pada tikus oleh ilmuan dari Harvard Medical School, yang terbit di jurnal sell Cell pada 9 Desember 2020. Tim peneliti menenukan bahwa diet tinggi lemak (Asupan lemak lebih) mengurangi jumlah dan aktivitas antitumor sel CD8 + T, jenis penting dari sel kekebalan, di dalam tumor. Hal ini terjadi karena sel kanker memprogram ulang metabolisme mereka sebagai respons terhadap peningkatan ketersediaan lemak untuk melahap molekul lemak kaya energi dengan lebih baik, menghilangkan sel T bahan bakar dan mempercepat pertumbuhan tumor.

“Menempatkan tumor yang sama dalam keadaan obesitas dan nonobesitas mengungkapkan bahwa sel kanker mengubah metabolisme mereka sebagai respons terhadap diet tinggi lemak,” kata Marcia Haigis, profesor biologi sel di Blavatnik Institute di HMS dan penulis senior penelitian.

Tim juga menemukan bahwa dengan memblokir pemrograman ulang metabolik terkait lemak ini secara signifikan mengurangi volume tumor pada tikus yang menjalani diet tinggi lemak. Karena sel CD8 + T adalah senjata utama yang digunakan oleh imunoterapi yang mengaktifkan sistem kekebalan melawan kanker, hasil studi tersebut menyarankan strategi baru untuk meningkatkan terapi tersebut.

“Kami sekarang tahu ada tarik menarik antara sel T dan sel tumor yang berubah seiring dengan obesitas,” kata Arlene Sharpe, Profesor Patologi Komparatif HMS George Fabyan dan ketua Departemen Imunologi di Institut Blavatnik..

Haigis, Sharpe dan rekannya menyelidiki efek obesitas pada model tikus dari berbagai jenis kanker yaitu, kolorektal, payudara, melanoma, dan paru-paru. Dipimpin oleh Alison Ringel dan Jefte Drijvers, tim memberi tikus diet normal dan tinggi lemak, yang mengarah pada peningkatan berat badan dan perubahan terkait obesitas lainnya. Mereka kemudian melihat berbagai jenis sel dan molekul di dalam dan sekitar tumor, atau yang disebut lingkungan mikro tumor.

Para peneliti menemukan bahwa tumor tumbuh jauh lebih cepat pada hewan dengan diet tinggi lemak dibandingkan dengan mereka yang diet normal. Tetapi ini hanya terjadi pada jenis kanker yang bersifat imunogenik, yang lebih mudah dikenali oleh sistem kekebalan; dan lebih mungkin memicu respons imun.

Eksperimen mengungkapkan bahwa perbedaan terkait diet dalam pertumbuhan tumor bergantung secara khusus pada aktivitas sel CD8 + T, sel kekebalan yang dapat menargetkan dan membunuh sel kanker. Diet tidak mempengaruhi kecepatan pertumbuhan tumor jika sel CD8 + T dihilangkan secara eksperimental pada tikus.

Menariknya, diet tinggi lemak mengurangi keberadaan sel CD8 + T di lingkungan mikro tumor, tetapi tidak di tempat lain di tubuh. Mereka yang tersisa di tumor kurang kuat – mereka membelah lebih lambat dan memiliki penanda penurunan aktivitas. Tetapi ketika sel-sel ini diisolasi dan ditumbuhkan di laboratorium, mereka memiliki aktivitas normal, menunjukkan sesuatu di dalam tumor mengganggu fungsi sel-sel ini.

Tim juga menemukan paradoks yang jelas. Pada hewan yang mengalami obesitas, lingkungan mikro tumor telah kehabisan asam lemak bebas utama, sumber bahan bakar seluler utama, meskipun bagian tubuh lainnya diperkaya dengan lemak, seperti yang diharapkan pada obesitas.

Petunjuk ini mendorong para peneliti untuk menyusun atlas komprehensif profil metabolik dari berbagai jenis sel tumor dalam kondisi diet normal dan tinggi lemak.

Analisis tersebut mengungkapkan bahwa sel kanker beradaptasi sebagai respons terhadap perubahan ketersediaan lemak. Di bawah diet tinggi lemak, sel kanker mampu memprogram ulang metabolisme mereka untuk meningkatkan penyerapan dan pemanfaatan lemak, sedangkan sel CD8 + T tidak. Hal ini pada akhirnya menghabiskan lingkungan mikro tumor dari asam lemak tertentu, meninggalkan sel T yang kekurangan bahan bakar esensial ini.

“Penipisan asam lemak secara paradoks adalah salah satu temuan paling mengejutkan dari penelitian ini. Ini benar-benar mengejutkan kami dan itu adalah landasan peluncuran untuk analisis kami,” kata Ringel, seorang rekan postdoctoral di lab Haigis. “Obesitas dan metabolisme seluruh tubuh dapat mengubah cara berbagai sel dalam tumor menggunakan bahan bakar adalah penemuan yang menarik, dan peta metabolisme kami sekarang memungkinkan kami untuk membedah dan lebih memahami proses ini.”

Melalui beberapa pendekatan berbeda, termasuk analisis ekspresi gen sel tunggal, survei protein skala besar, dan pencitraan resolusi tinggi, tim mengidentifikasi banyak perubahan terkait pola makan pada jalur metabolisme kanker dan sel kekebalan di lingkungan mikro tumor.

Yang menarik adalah PHD3, protein yang dalam sel normal telah terbukti bertindak sebagai penghambat metabolisme lemak yang berlebihan. Sel kanker di lingkungan yang gemuk memiliki ekspresi PHD3 yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan di lingkungan normal. Ketika para peneliti memaksa sel tumor untuk mengekspresikan PHD secara berlebihan, mereka menemukan bahwa ini mengurangi kemampuan tumor untuk mengambil lemak pada tikus yang obesitas. Itu juga memulihkan ketersediaan asam lemak bebas utama di lingkungan mikro tumor.

Istilah

• Diet tinggi lemak adalah diet dengan memperioritaskan pertambahan lemak
• Diet tinggi protein adalag diet yang memperioritaskan pengkayaan protein
• Protein PHD3 adalah protein yang dapat menghambat pembentukan lemak berlebihan
• Sel CD8+T adalah sel imunitas yang berperan membunuh sel kanker

Peningkatan ekspresi PHD3 sebagian besar membalikkan efek negatif dari diet tinggi lemak pada fungsi sel kekebalan pada tumor. Tumor dengan PHD3 tinggi tumbuh lebih lambat pada tikus obesitas dibandingkan tumor dengan PHD3 rendah. Ini adalah akibat langsung dari peningkatan aktivitas sel CD8 + T. Pada tikus gemuk yang kekurangan sel CD8 + T, pertumbuhan tumor tidak dipengaruhi oleh perbedaan ekspresi PHD3.

Tim juga menganalisis database tumor manusia dan menemukan bahwa ekspresi PHD3 yang rendah dikaitkan dengan tumor “dingin” secara imunologis, yang ditentukan oleh jumlah sel kekebalan yang lebih sedikit. Asosiasi ini menyarankan bahwa metabolisme lemak tumor berperan dalam penyakit manusia, dan obesitas mengurangi kekebalan antitumor pada berbagai jenis kanker, kata penulis.

“Sel CD8 + T adalah fokus utama dari banyak terapi kanker presisi yang menjanjikan, termasuk vaksin dan terapi sel seperti CAR-T,” kata Sharpe. “Pendekatan ini membutuhkan sel T untuk memiliki energi yang cukup untuk membunuh sel kanker, tetapi pada saat yang sama kami tidak ingin tumor memiliki bahan bakar untuk tumbuh. Kami sekarang memiliki data komprehensif yang luar biasa untuk mempelajari mekanisme dinamis dan penentuan yang mencegah sel T berfungsi sebagaimana mestinya. “

Lebih luas lagi, hasil tersebut berfungsi sebagai dasar untuk upaya untuk lebih memahami bagaimana obesitas mempengaruhi kanker dan dampak metabolisme pasien pada hasil terapeutik, kata penulis. Meski masih terlalu dini untuk mengetahui apakah PHD3 adalah target terapi terbaik, temuan ini membuka pintu bagi strategi baru untuk memerangi kanker melalui kerentanan metaboliknya, kata mereka.

“Kami tertarik untuk mengidentifikasi jalur yang dapat kami gunakan sebagai target potensial untuk mencegah pertumbuhan kanker dan untuk meningkatkan fungsi antitumor kekebalan,” kata Haigis. “Studi kami menyediakan atlas metabolik resolusi tinggi untuk menggali wawasan tentang obesitas, kekebalan tumor dan crosstalk dan persaingan antara sel kekebalan dan tumor. Kemungkinan ada banyak jenis sel lain yang terlibat dan lebih banyak jalur untuk dieksplorasi.”

Studi ini didukung oleh National Cancer Institute dan National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases dari National Institutes of Health (hibah U54-CA225088, R01CA213062, R01DK103295, P01AI56299, 5F31CA224601 and T32CA207021), Ludwig Center di Harvard Medical School, Pusat Evergrande untuk Penyakit Imunologi, Yayasan Glenn untuk Penelitian Medis dan American Cancer Society.

Jurnal Referensi:

• Alison E. Ringel, Jefte M. Drijvers, Gregory J. Baker, Juan C. García-Cañaveras, Alessia Catozzi, Brandon M. Gassaway, Brian C. Miller, Thao H. Nguyen, Shakchhi Joshi, Vikram R. Juneja, Cong-Hui Yao, Haejin Yoon, Peter T. Sage, Justin D. Trombley, Connor A. Jacobson, Martin W. LaFleur, Zoltan Maliga, Steven P. Gygi, Joshua D. Rabinowitz, Arlene H. Sharpe, Peter K. Sorger, Marcia C. Haigis. 2020. Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity. Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.009