Wanita Lebih Kuat Terhadap Alzheimer dibanding laki-laki

Alzheimer adalah penyakit progresif yang menghancurkan memori dan fungsi mental penting lainnya, yang biasanya ditandai dengan hilangnya ingatan, kemampuan komunikasi dll.

Studi baru menawarkan pandangan pertama tentang bagaimana kromosom seks memengaruhi kerentanan terhadap Alzheimer. Dan itu membantu menjelaskan mengapa wanita bertahan lebih lama dan dengan gejala yang tidak terlalu parah dibandingkan pria selama tahap awal penyakit, bahkan ketika mereka memiliki tingkat protein beracun Alzheimer yang sebanding di otak mereka.

Karena memiliki kromosom X kedua, wanita mendapatkan dua “dosis” protein pelindung dari gen yang hanya ada pada kromosom seks wanita ini. Beberapa orang, baik pria maupun wanita, memiliki varian gen yang sangat kuat ini, yang disebut KDM6A, yang memberi mereka perlindungan lebih. Tetapi, karena cara kerja kromosom seks – wanita memiliki dua X, dan pria hanya memiliki satu (X-Y) membuat wanita memiliki dua salinan dari gen ini yang menghasilkan protein pelindung.

“Penemuan ini menantang dogma lama bahwa wanita lebih rentan terhadap Alzheimer,” kata Dena Dubal, MD, PhD, profesor neurologi di UCSF dan penulis senior studi tersebut, yang diterbitkan 26 Agustus 2020, dalam Science Translational Medicine. Dubal adalah David Coulter Endowed Chair in Aging and Neurodegenerative Disease, dan anggota UCSF Weill Institute for Neurosciences. “Lebih banyak wanita daripada pria yang menderita Alzheimer karena mereka bertahan sampai usia yang lebih tua, ketika risiko tertinggi. Tapi mereka juga bertahan hidup dengan penyakit itu lebih lama.”

Sementara sebagian besar kromosom X kedua perempuan “dibungkam” oleh lapisan luar RNA non-pengkode, sejumlah kecil gen lolos dari proses ini, baik pada tikus maupun manusia, memberi perempuan dua kali lipat dosis protein yang dikodekan oleh gen tersebut. . Para peneliti memusatkan perhatian pada salah satu gen aktif ini, KDM6A, yang telah diketahui terlibat dalam pembelajaran dan kognisi: ketika gen ini mengalami malfungsi, hal itu menyebabkan sindrom Kabuki, yang ditandai dengan keterlambatan perkembangan dan kecacatan intelektual ringan hingga parah.

Menyisir database publik dari studi ekspresi gen, para ilmuwan menemukan varian KDM6A yang sangat aktif yang dibawa oleh sekitar 13 persen wanita dan 7 persen pria di seluruh dunia. Karena wanita memiliki dua kromosom X, mereka memiliki peluang lebih besar untuk membawa setidaknya satu salinan varian ini, dan beberapa wanita membawa dua salinan.

Ketika para ilmuwan melihat pada beberapa studi jangka panjang pada orang tua, banyak di antaranya sudah memiliki gangguan kognitif ringan, mereka dapat melihat bahwa wanita dengan satu salinan – atau bahkan lebih baik, dua salinan – dari varian tersebut tampaknya berkembang lebih lambat menuju Alzheimer. Belum jelas apakah hal yang sama berlaku untuk pria yang membawa varian pada kromosom X mereka, karena mungkin ada terlalu sedikit dari mereka dalam penelitian untuk melihat efeknya.

Sedikit yang diketahui tentang cara genetika mendorong perbedaan dalam bagaimana penyakit mempengaruhi pria dan wanita, kata Jennifer Yokoyama, PhD, seorang profesor neurologi di UCSF Memory and Aging Center dan anggota Weill Institute, yang menganalisis varian KDM6A di studi baru. “Karena kromosom X dan Y sulit dibandingkan satu sama lain, studi asosiasi besar genom semuanya dilakukan pada kromosom non-seks,” kata Yokoyama. “Mungkin penelitian kami akan menyoroti fakta bahwa mungkin ada sesuatu yang cukup menarik pada kromosom X.”

Studi ekspresi gen menunjukkan bahwa wanita secara umum memiliki lebih banyak protein KDM6A di otak mereka daripada pria. Mereka juga menunjukkan bahwa orang dengan Alzheimer memiliki lebih banyak protein di daerah otak yang rusak di awal penyakit. Para peneliti berteori bahwa neuron di wilayah ini dapat menghasilkan lebih banyak protein untuk melindungi dari penyakit, meskipun data yang mereka analisis hanya dapat mengidentifikasi hubungan, dan tidak membuktikan penyebabnya.

Untuk lebih dekat dengan pertanyaan kausal ini, para ilmuwan melakukan percobaan pada tikus. Pertama, mereka melihat ke dalam otak tikus betina dan memastikan bahwa kedua salinan Kdm6a secara aktif menyalin RNA untuk membuat protein. Tikus betina memiliki tingkat protein yang lebih tinggi secara signifikan di wilayah otak yang disebut hipokampus, yang sangat penting untuk pembelajaran dan memori dan menjadi rusak di awal Alzheimer.

Kemudian mereka membiakkan tikus yang menjadi model Alzheimer manusia dengan memproduksi beta amiloid toksik di otak mereka, sehingga keturunan jantan mereka menghasilkan amiloid dan juga membawa dua kromosom X seperti betina.

Dengan kromosom X kedua, tikus jantan melakukan tes kognitif yang lebih baik, dan mereka juga hidup lebih lama, meskipun protein beracun di otak mereka. Untuk memastikan itu adalah X kedua yang memberikan perlindungan, daripada tidak adanya kromosom Y, para ilmuwan menghapus X kedua dari tikus Alzheimer betina. Dan seperti tikus jantan, tikus betina ini lebih terganggu secara kognitif dan mati lebih cepat.

Dalam tes lebih lanjut, ketika para ilmuwan mengekspos neuron dari otak tikus jantan dan betina untuk meningkatkan dosis amiloid beta, neuron jantan mati lebih cepat. Tetapi perbedaan ini dihilangkan ketika para ilmuwan menggunakan teknik pengeditan gen untuk mengurangi kadar protein Kdm6a di neuron dari otak perempuan dan meningkatkannya di neuron dari otak tikus jantan.

Para peneliti membangun temuan ini dengan meningkatkan Kdm6a di wilayah hipokampus yang disebut dentate gyrus, yang terlibat dalam pembelajaran spasial dan memori, pada tikus Alzheimer jantan. Satu bulan kemudian, tikus jantan memiliki protein gen di wilayah otak itu sebanyak tikus betina. Tikus jantan ini juga secara signifikan lebih baik pada tes memori spasial dibandingkan tikus jantan tanpa Kdm6a tambahan.

“Studi kami mengungkapkan peran baru kromosom seks,” kata Dubal. “Mekanisme perlindungan pada kromosom X ini membuka kemungkinan bahwa kita dapat meningkatkan ketahanan terhadap Alzheimer dan gangguan neurodegeneratif lainnya dengan meningkatkan Kdm6a atau faktor X lainnya pada pria dan wanita.”

Jurnal Referensi:

• Emily J. Davis, Lauren Broestl, Kurtresha Worden, Luke W. Bonham, Samira Abdulai-Saiku, Elena Miñones-Moyano, Arturo J. Moreno, Dan Wang, Gina Williams, Bayardo I. Garay, Kevin Chang, Iryna Lobach, Nino Devidze, Daniel Kim, Cliff Anderson-Bergman, Charles C. White, Julie A. Harris, Bruce L. Miller, Gui-Qiu Yu, David A. Bennett, Arthur P. Arnold, Phil L. De Jager, Barbara Panning, Jennifer S. Yokoyama, Jorge J. Palop, Lennart Mucke, Dena B. Dubal. 2020. A second X chromosome contributes to resilience in a mouse model of Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine, 2020; 12 (558): eaaz5677 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz5677