Kesalahan Persamaan Michaelis-Mentan, Journal 2020

Para peneliti menantang salah satu landasan biokimia, persamaan Michaelis-Menten. Mereka menunjukkan bahwa banyak enzim dalam jalur pensinyalan tidak bergantung pada konsentrasi substrat, karena substrat secara fisik terhubung ke enzim. Dengan hasil ini, suatu hari nanti mungkin untuk mengembangkan obat yang tidak hanya menargetkan enzim, tetapi juga mempengaruhi bagaimana ia terhubung ke substratnya.

Saat ini, kami mendeskripsikan enzim pensinyalan dengan persamaan yang dikembangkan untuk enzim metabolik, “Magnus Kjærgaard menjelaskan.” Enzim metabolik yang membuat energi untuk tubuh kita, misalnya, perlu memproses banyak substrat per menit. Sebaliknya, enzim pensinyalan bertindak sebagai sakelar, dan seringkali hanya perlu mengubah satu substrat untuk mendapatkan efek. Oleh karena itu, persamaan yang dikembangkan untuk mendeskripsikan enzim metabolik kurang relevan untuk memberi sinyal pada enzim. “

Michelis Mentan

Contoh Kurva Penjenuhan reaksi enzim yang menunjukkan hubungan laju reaksi dengan konsentrasi substrat, laju reaksi maksimum (Vmaks), konstanta michelis mentan (Km) psda teori persanaan michelis mentan. Selangkapnya di wikipedia

Selama lebih dari seratus tahun, ahli biokimia telah menggambarkan aktivitas enzim menggunakan persamaan Michaelis-Menten, yang menjelaskan bagaimana aktivitas meningkat dengan persamaan substrat yang meningkat. Ketika enzim terhubung ke substratnya, tidak peduli berapa banyak substrat yang ada. Sebaliknya, kecepatan reaksi bergantung pada bagaimana enzim dihubungkan ke substrat dan dengan demikian pada molekul penghubung. Sampai saat ini, kami belum memiliki gambaran apapun tentang bagaimana struktur molekul tersebut mempengaruhi reaksi enzimatik.

“Biasanya, pertanyaan yang Anda coba jawab adalah bentuk grafik yang menggambarkan aktivitas enzim. Kami memiliki masalah yang jauh lebih mendasar,” kata penulis pertama Mateusz Dyla. “Apa yang harus kita tempatkan pada sumbu X daripada konsentrasi?”

Molekul konektor mengontrol pensinyalan seluler

Penulis membuat sistem model di mana mereka dapat mengubah hubungan antara enzim dan substrat. Mereka menggunakan ini untuk mengukur bagaimana panjang konektor fleksibel mempengaruhi putaran pertama katalisis oleh enzim, yang berlangsung dalam milidetik. Akhirnya, mereka berakhir dengan persamaan yang menjelaskan bagaimana kecepatan enzim bergantung pada hubungan antara enzim dan substrat. Persamaan ini menunjukkan bahwa molekul konektor memainkan peran yang diabaikan dalam mengendalikan pensinyalan seluler.

Hubungan antara enzim dan substrat juga mempengaruhi substrat mana yang disukai enzim. Substrat yang terlihat serupa bisa sangat berbeda jika enzim hanya memproses satu substrat yang terhubung.

“Ini seperti perbedaan antara berapa lama saya makan satu hotdog, dan berapa banyak hotdog yang bisa saya makan selama seminggu penuh,” jelas Magnus. “Selama seminggu, saya akan dibatasi oleh seberapa cepat saya dapat mencerna hotdog. Ini tidak relevan dengan waktu yang dibutuhkan untuk makan hotdog pertama. Oleh karena itu, kedua jenis pengukuran tersebut memberikan hasil yang berbeda. Jika Anda mau, memahami sakelar kinase, Anda harus fokus pada putaran pertama katalisis. “

Dalam jangka panjang, ini mungkin berimplikasi pada pengembangan obat yang menargetkan kinase, misalnya, kanker. Mateusz menjelaskan: “Kami berharap bahwa suatu hari akan mungkin untuk membuat obat yang tidak hanya menargetkan enzim, tetapi juga menargetkan bagaimana ia terhubung ke substratnya.”

Jurnal Refrensi:

• Mateusz Dyla and Magnus Kjaergaard. 2020. Intrinsically disordered linkers control tethered kinases via effective concentration. PNAS, 2020 DOI: 10.1073/pnas.2006382117