Penemuan Mitokondria Uncouplers, Pembakar Lemak Lebih Cepat Tanpa Diet

Obesitas adalah masalah kesehatan yang memicu banyak masalah kesehatan lainnya, bahkan dinegara-negara besar seperti AS, Obesitas menjadi terbesar. Namun, masalah obesitas nyatanya sulit untuk diatasi, Jadi, pendekatan farmakologis, atau obat-obatan, lebih efektif bagi masyarakat, “kata Webster Santos, profesor kimia dan Cliff dan Agnes Lilly. Teman Fakultas Penemuan Obat di College of Science di Virginia Tech.

Santos dan rekan-rekannya baru-baru ini mengidentifikasi pelepas kunci mitokondria kecil, bernama BAM15, yang menurunkan massa lemak tubuh tikus tanpa memengaruhi asupan makanan dan massa otot atau meningkatkan suhu tubuh. Selain itu, molekul ini mengurangi resistensi insulin dan memiliki efek menguntungkan pada stres oksidatif dan peradangan.

Temuan yang dipublikasikan di Nature Communications pada 14 Mei 2020 tetsebut menjanjikan pengobatan di masa depan untuk pencegahan obesitas, diabetes, dan terutama steatohepatitis nonalkohol (NASH), sejenis penyakit hati berlemak yang ditandai dengan peradangan dan penumpukan lemak di hati.

Mitokondria umumnya disebut sebagai pembangkit tenaga sel. Organel menghasilkan ATP, molekul yang berfungsi sebagai mata uang energi sel, yang menggerakkan gerakan tubuh dan proses biologis lainnya yang membantu tubuh kita berfungsi dengan baik. Untuk membuat ATP, nutrisi perlu dibakar dan kekuatan motif proton (PMF) perlu dibentuk dalam mitokondria. PMF dihasilkan dari gradien proton, di mana ada konsentrasi proton yang lebih tinggi di luar membran bagian dalam dan konsentrasi proton yang lebih rendah dalam matriks, atau ruang di dalam membran bagian dalam. Sel menciptakan ATP setiap kali proton melewati enzim yang disebut ATP sintase, yang tertanam dalam membran. Oleh karena itu, oksidasi nutrisi, atau pembakaran nutrisi, digabungkan dengan sintesis ATP.

Jadi apapun yang menurunkan PMF memiliki potensi untuk meningkatkan respirasi. Uncouplers mitokondria adalah molekul kecil yang pergi ke mitokondria untuk membantu sel-sel bernafas lebih banyak. Secara efektif, mereka mengubah metabolisme dalam sel sehingga kita membakar lebih banyak kalori tanpa melakukan olahraga apa pun, “kata Santos, anggota afiliasi dari Fralin Life Sciences Institute dan Pusat Teknologi Virginia untuk Penemuan Obat.

Mitokondria uncouplers atau di sebut BAM15 mengangkut proton ke dalam matriks dengan memintas ATP synthase, yang membuang PMF. Untuk membangun kembali gradien, proton harus diekspor keluar dari matriks mitokondria. Akibatnya, sel mulai membakar bahan bakar pada tingkat yang lebih tinggi dari yang diperlukan.

Mengetahui bahwa molekul-molekul ini dapat mengubah metabolisme sel, para peneliti ingin memastikan BAM15 sebagai obat yang dapat mencapai target dan aman untuk bekerja pada sistem ini.

Melalui serangkaian studi tikus, para peneliti menemukan bahwa BAM15 tidak beracun, bahkan pada dosis tinggi, juga tidak mempengaruhi pusat rasa kenyang di otak, yang memberi tahu tubuh kita jika kita lapar atau kenyang. Di masa lalu, banyak obat anti-lemak akan memberitahu tubuh Anda untuk berhenti makan. Tetapi sebagai hasilnya, pasien akan pulih kembali dan makan lebih banyak.

Dalam studi tikus BAM15, hewan memakan jumlah yang sama dengan kelompok kontrol – dan mereka masih kehilangan massa lemak. Efek samping lain dari uncouplers mitokondria sebelumnya adalah peningkatan suhu tubuh. Menggunakan probe dubur, peneliti mengukur suhu tubuh tikus yang diberi makan BAM15. Mereka tidak menemukan perubahan suhu tubuh.

Tapi satu masalah muncul tentang paruh BAM15. Waktu paruh, atau lamanya waktu obat masih efektif, relatif pendek pada model tikus. Untuk dosis oral pada manusia, waktu paruh optimal jauh lebih lama. Bahkan ketika BAM15 memiliki potensi serius dalam model-model tikus, obat ini tidak akan selalu berhasil pada manusia – setidaknya bukan molekul yang persis sama ini.

“Kami pada dasarnya mencari jenis molekul yang kira-kira sama, tetapi perlu berada di dalam tubuh lebih lama untuk memiliki efek. Kami sedang mengubah struktur kimia senyawa. Sejauh ini, kami telah membuat beberapa ratus molekul yang terkait dengan ini , “kata Santos.

Tujuan kedua dari laboratorium Santos adalah untuk mengalihkan perawatan anti-lemak dari model hewan ke pengobatan untuk NASH pada manusia. Laboratorium telah menggunakan senyawa yang lebih baik dalam model hewan NASH, yang telah terbukti efektif sebagai senyawa anti-NASH pada tikus.

Bekerja bersama Santos adalah Kyle Hoehn, asisten profesor farmakologi dari University of Virginia dan seorang profesor di bidang bioteknologi dan ilmu biomolekuler di Universitas New South Wales di Australia. Hoehn adalah pakar fisiologi metabolik yang bertugas melakukan penelitian pada hewan. Santos dan Hoehn telah berkolaborasi selama beberapa tahun sekarang dan mereka bahkan mendirikan perusahaan biotek bersama.

Jurnal Refrensi:

• Webster L.  Santos, Kyle L. Hoehn. Etc. 2020. Mitochondrial uncoupler BAM15 reverses diet-induced obesity and insulin resistance in mice. Nature Communications, 2020; 11 (1) DOI: 10.1038/s41467-020-16298-2