Fungsi dan Manfaat Protein APRIL dalam Sistem Kekebalan (Imun)

Sistem kekebalan tergantung pada interaksi kompleks antara berbagai sel agar berfungsi dengan baik. Dalam sebuah studi baru, para peneliti dari Tokyo Medical and Dental University (TMDU) menemukan bahwa ketiadaan protein APRIL pada manusia mengakibatkan kurang berkembangnya plasmacytes penghasil antibodi yang menyebabkan variabel umum immunodeficiency (CVID), suatu kondisi yang ditandai dengan peningkatan kerentanan.

Plasmacytes, tugas seumur hidupnya adalah terus memproduksi imunoglobulin, yaitu komponen kunci dari sistem kekebalan tubuh. Mereka berkembang ketika sel B, sejenis sel kekebalan, diaktifkan oleh sel T dan sel darah lainnya, yang disebut sel myeloid, dan beralih dari memproduksi antibodi berkualitas rendah menjadi berkualitas tinggi. Karena setiap plasmacyte menghasilkan satu antibodi spesifik, perkembangannya diatur secara ketat dan karenanya tergantung pada interaksi yang kompleks antara sel B dan sel myeloid.

Baca juga: Tentang Sel B dan Sel T

Sebuah protein yang merupakan bagian dari proses ini adalah APRIL (A PRoliferation-Inducing Ligand), yang diproduksi oleh sel-sel myeloid untuk menginduksi perkembangan plasmacytes dari sel-sel B.

Bisakah cacat pada APRIL mengakibatkan kekurangan kekebalan pada manusia? Sampai sekarang ini tidak diketahui. “Ada banyak komponen dalam mesin sistem kekebalan yang kompleks,” kata penulis Kohsuke Imai. Namun, Mengganggu salah satunya dapat sangat mengurangi kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk melawan infeksi.

Tujuan dari penelitian kami adalah untuk memahami bagaimana kekurangan APRIL mempengaruhi sistem kekebalan manusia.” Untuk mencapai tujuan mereka, para peneliti mengurutkan semua bagian pengkode protein dari DNA seorang pasien dengan CVID dan menemukan mutasi pada gen yang mengkode APRIL, yang mengakibatkan tidak adanya APRIL dalam darah pasien. Setelah penyelidikan lebih dekat dari susunan sel darah pasien, para peneliti menemukan bahwa pasien telah meningkatkan kadar sel B zona marzinal dan mengurangi kadar plasmacytes dan imunoglobulin.

Temuan ini menunjukkan bahwa kekurangan APRIL mengganggu pengembangan plasmacytes penghasil imunoglobulin,” kata pemimpin penulis Tzu-Wen Yeh. “Tujuan kami selanjutnya adalah menentukan apakah APRIL tidak hanya berkorelasi, tetapi juga menyebabkan defisiensi imun.”

Para peneliti mengisolasi sel-sel darah dari pasien dan memprogramnya kembali menjadi sel induk pluripotent terinduksi (iPSCs), yang memiliki kemampuan menghasilkan sel tubuh apa pun. Karena pasien memiliki mutasi genetik pada gen yang mengkode APRIL, iPSC juga melakukannya. Para peneliti kemudian membedakan iPSCs dengan sel dendritik yang diturunkan monosit (iPSC-moDCs), yang menginduksi diferensiasi plasmacyte dari sel B.

Ketika pasien yang mendapatkan iPSC-moDCs dikulturkan dengan sel B dari kontrol sehat, para peneliti menemukan bahwa diferensiasi plasmacyte terganggu, sekali lagi menunjukkan bahwa APRIL memainkan peran penting dalam pengembangan plasmacyte. Namun, ketika para peneliti menambahkan APRIL rekombinan ke dalam coculture, pengembangan plasmacyte diselamatkan, menunjukkan bahwa tidak adanya APRIL adalah penyebab CVID pasien.

Ini adalah hasil yang mengejutkan yang menunjukkan bagaimana APRIL memiliki fungsi penting dalam berfungsinya sistem kekebalan tubuh,” kata Kohsuke Imai. “Temuan kami memberikan wawasan baru dalam pemeliharaan plasmacyte dan produksi imunoglobulin. Sepengetahuan kami, penelitian kami memberikan laporan pertama yang menunjukkan bahwa kekurangan APRIL terkait dengan variabel immunodefisiensi pada manusia.

Substitusi APRIL rekombinan pada bawaan atau defisiensi APRIL yang didapat bahkan mungkin menjadi pengobatan baru yang potensial untuk defisiensi imun karena hipogammaglobulinemia. “

Journal Refrensi

• Tzu-Wen Yeh, Takuya Naruto, Motoi Yamashita, Tsubasa Okano, Miko Okamura, Kay Tanita, Qiang Pan-Hammarström, Likun Du, Noriko Mitsuiki, Hirokazu Kanegane, Satoshi Okada, Kohsuke Imai, Tomohiro Morio. 2020. APRIL-dependent lifelong plasmacyte maintenance and immunoglobulin production in humans. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2020; DOI: 10.1016/j.jaci.2020.03.025